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    原發性高血壓基因多態性的相關研究進展
    關鍵字:研究,進展,相關,基因,高血壓,EF,GH,CD,AB,wx 發布時間:2011-08-20

    匡堂綾述墊!Q生2旦筮!壘鲞筮!!翅叢!堂堂曼墼璺P墊世g絲,墨墅墊!Q,!巫:!壘:塑2:12 [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] YamamuraH,UgawaS,UedaT,et以.AnovelsPucedvariantof theepithelialNa+channel8-subunitinthehumanbrain[J].Bio- chemBiophysResCommun,2006,349(1):317-321. JentschTJ.Trinitydcationchannels[J].Nature,1994,367 (6462):412413. JiHL,SuXF,KedarS,et越.8?Subunitconfersnovelbiophysical featurestoaB.r?humanepithelialsodiumchanncl(enac)viaa physicalinteraction[J].JBiolChem,2006,281(12):8233-8241. HaerteisS。KmegerB.KorbmacherC,eta/.The8.subunitofthe epithelialsodiumchannel(enac)enhanceschannelactivityanda1. tersproteolyticeliReactivaition[J].JBiolChcm,2009,284(42): 29024-29040. JiHL,BenosDJ.Degenerinsitesmediateprotonactivationof8一ep. ithelialsodiumchannel[J].JBiolChem,2004,279(26): 26939.26947. JiHL,BishopLR,AndersonSJ,et耐.‰roleofpre—mdomains ofa—and8.epithelialNa+channelsinionpermeation.conduct- alice,andamiloridesensitivity[J].JBidChem,2004,279(9): 8428-8440. 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Nanjing210029,China) Abstract:Essentialhypertensionisapolygeneticdiseasethatocc∞∞aconsequenceofcomplexinter- actionsofmultiplegeneticpolymorphismsandenvironmentalfactors.Asitspathogenesisisstillnotcomplete. 1yknown。however,thegeneticbackgroundplaysanimportantrole,accountingf廿3050%oftheincidence. Followingthecompletionofhumangenomicplan,morein-depthstudyofgeneticgeneticshavebeenconduc— ted.havingidentified anumberofcandidategenesofessentialhypertension.Thispaperreviewstheresearch progressofessentialhypenensioninrecentyears,inadditiontothehotspotgenepolymorphisms. Keywords:Essentialhypertension;Gene;Polymorphism;Druggenetics 高血壓被認為是當代最大的流行病及危害人 類健康和死亡的主要原因之一,是導致心腦血管疾 病的頭號殺手。原發性高血壓患者占所有高血壓 患者的90%以上,隨著人類基因組計劃的實施和單 核苷酸多態基因芯片分型技術的誕生,對原發性高 血壓分子遺傳學特點有了更深的認識,已證實基因 與高血壓之間存在相關性,并發現了多個原發性高 血壓候選基因,如水鹽代謝相關基因、腎素一血管緊 基金項目:“青藍工程”人才資助項目(JXl0210554) 張素.醛固酮系統基因和醛 固酮合成酶基因等u,2J。近 年來還發現了一些新的相 關基因,如心血管活性多肽 基因和E選擇素相關基因, 從而證實了遺傳因素在原 發性高血壓發病中的重要 作用,為原發性高血壓的相 關研究提供了理論支持和 技術平臺。 l 腎素.血管緊張素一醛固 酮系統相關基因 腎素一血管緊張素-醛固酮系統是體內維持血壓 穩定和水電解質平衡的系統,其作用主要依賴于血 管緊張素Ⅱ。血管緊張素轉化酶(angiotensin conver- ringenzyme,ACE)作為該系統的關鍵酶,在血壓的生 理和病理調節中起著重要作用,它可將血管緊張素 I催化生成血管緊張素Ⅱ,而后者是一種強烈的血 管收縮劑,同時使血管舒張劑緩激肽失活,導致周圍 血管收縮與硬化,局部血管張力增高,還能促進血管 平滑肌細胞的增殖,冠狀動脈狹窄,在高血壓的發病 萬方數據 換頁 ?2570? 過程中起重要作用p’4J。因此,編碼ACE的基因成 為研究高血壓病因的重要候選基因之一。人編碼 ACE的基因總長度約為21l【b,位于17q23,共有26 個外顯子和25個內含子,在第16內含子中有一段 287bp的缺失/插入(D/I)多態,ACE基因插入、缺 失、(I/D)多態性可能與功能性的平衡失調有關。已 知ACEI/D多態性對血漿ACE活性的變異起著重 要作用,其中DD型ACE活性最高,ID型居中,Ⅱ型 最低,因此推測D等位基因在ACE基因表達調控方 面起活化作用,與血壓的升高有關。ACE基因D/I多 態性分布具有一定的種族差異,大樣本整群調查表 明,原發性高血壓的發病與ACE基因I/D多態性有 關L5J。國內相關研究表明,DD基因型個體原發性高 血壓病的發病風險明顯高于ID+II基因型個體Mj。 Donnel等"1的研究表明,在男性組,ACEI/D多態性 與血壓顯著相關,在女性組未發現這種相關性。日 本一個大樣本的研究證實,ACE基因DD型僅與男 性高血壓相關舊J。目前對ACE基因與血壓之間所 表現出來的性別特異性的發生機制尚不清楚,我國 的有關ACE基因多態性與高血壓的研究,大部分 支持帶有DD基因型以及D等位基因的個體易患 EH的結論,但是沒有考慮到對家族史的分析,也沒 有和環境因素一起分析,不能確定ACE基因型和 等位基因在病例中的分布是疾病前狀態還是疾病 結果。 血管緊張素原經腎素分解形成血管緊張素I, 再經血管緊張素轉換酶作用形成有生物活性的八肽 血管緊張素Ⅱ,可引起血管收縮,刺激腎臟對鈉重吸 收,最終導致血壓升高。AGT是所有血管緊張素肽 類的惟一前體物質,人血管緊張素原基因為單拷貝 基因,定位于染色體lq42—43,全長13kb,由5個外 顯子和4個內含子組成。血管緊張素原基因結構上 至少存在16個多態位點,表現為多種分子變異: M235T、G-793A、C—776T、C—532T、A-20C、T174M、 G-6A等。上述突變中發生予第2外顯子中的兩種錯 義突變受到人們的關注:+704位核苷酸胸腺嘧啶 (T)為胞嘧啶(c)所取代,使其編碼的第235位的蛋 氨酸(M)變為蘇氨酸(T),即T704C突變(通常亦稱 M235T突變);+521位核苷酸胞嘧啶(C)為胸腺嘧 啶(T)所取代,使編碼第174位的蘇氨酸(T)變為蛋 氨酸(M),即T174M。其中前一個為熱點研究, Jeunemaitre等p1首次證實了血管緊張素原基因 T704C與高加索人群原發性高血壓相關。Hegele 等¨馴在加拿大土著人中研究發現的704C等位基因 僅與收縮壓升高顯著相關。目前有多項研究發現血 管緊張素原基因M235T位點的多態性與原發性高血 壓可能相關,Jeunemaitre等[1u報道了血管緊張素原 基因與白人原發性高血壓之間的相關性,并且發現 血管緊張素原基因第2外顯子M235T突變可能是部 分原發性高血壓患者的發病原因。但國內Zhan 等Ll3發現血管緊張素原基因T174M多態性CT+rI’I 基因型個體原發性高血壓發病風險明顯高于CC基 因型個體,T等位基因攜帶者原發性高血壓發病風險 高于C等位基因攜帶者。國內外學者也進行了相似 研究,但看法不一致,血管緊張素原基因G.152A、A- 20C、G-6A和M235T多態性可能對中國漢族人原發 性高血壓的發病起了重要作用。血管緊張素原基因 G-6A多態性相關漢族人群的AG+GG基因型個體 原發性高血壓發病風險明顯高于AA基因型個體,G 等位基因攜帶者原發性高血壓的發病風險明顯高于 A等位基因攜帶者¨2】,可見血管緊張素原基因多態 性可能受地區、種族、性別等因素的影響。血管緊張 素Ⅱ受體有四種亞型,其中l型受體和2型受體是研 究的熱點,血管緊張素II1型受體是一種G蛋白耦 聯受體,主要存在于血管平滑肌細胞中,血管緊張素 Ⅱ與其結合后使小動脈平滑肌收縮,外周阻力增加; 醛固酮分泌增加、腎鈉重吸收作用增強,導致水鈉潴 留。血管緊張素Ⅱ1型受體基因位于染色體3q22 區,長60kb,包括4個外顯子和3個內含子,為單拷 貝基因。Bonnardeaux等¨副應用分子生物學技術檢 出5種多態性,其中編碼氨基酸的1166位核苷酸發 生的點突變產生一個限制性酶切位點,從而表現為 AA、AC及CC3種基因型,是目前高血壓研究較多的 基因;也表明白種人的EH和ATlR基因A1166C多 態性有一定關系。有研究【14,l糾發現,高血壓患者 C1166等位基因頻率顯著高于正常組,但來自意大利 普通人群的研究卻認為CC基因型人群血壓更偏高 點。醛固酮合成酶是人體合成醛固酮的關鍵酶,屬 細胞色素P450氧化酶家族。醛固酮合成酶基因定 位于第8號染色體,總長約7kb,有8個內含子和9 個外顯子,該基因啟動區域可發生c與T的突變而形 成IT、CT和CC三種基因型。醛固酮合成酶基因主要 編碼醛固酮合成酶,該酶是醛固酮生物合成最后一步 反應的關鍵酶,它主要位于腎上腺皮質球狀帶,屬于線 粒體細胞色素P450酶超家族。有研究發現,醛固酮合 成酶基因一344T/C分布存在種族差異。有研究報道, T和C等位基因頻率在日本正常人群中分別為0.58、 0.40【1刮和0.6.8、0.32[1”;而白人正常人群分別為0.53 和0.47;我國華南地區漢族人分別為0.74和0.26,東 北地區漢族人群分別為0.72和O.28¨“。 2僅內收蛋白基因 人類僅內收蛋白基因定位于4p16.3,由Ot、p、_y 萬方數據 換頁 匡堂簦述墊!Q生2厘筮!曼鲞笠!!翅叢地世娶絲璺Pi世g塑。墨塑墊!Q:墜!:!壘:№:12 3種亞基構成異源二聚體或四聚體。a亞單位基因 全長約85kb,定位于染色體4p16.3,有17個外顯子 和16個內含子,是一種細胞膜骨架蛋白,與膜蛋白 (如離子通道交換體及離子泵等)具有相互作用,參 與細胞信號轉導及細胞膜離子轉運,尤其與多種鈉 離子轉運機制密切相關。Casari等¨引進行了Ot亞單 位基因位點與原發性高血壓發病關系的研究,發現Ot 亞單位基因氨基酸序列第460位的甘氨酸被色氨酸 取代(G460T),其T突變等位基因頻率在原發性高 血壓與對照組有顯著性差異。有研究認為,Ot-addu— einG460TrII’型基因、ACElI基因型與鹽敏感性高 血壓早期腎損害相關,可能是鹽敏感性高血壓腎損 害的獨立危險因素,僅亞單位基因G460w等位基因 與腦出血患病危險的增高有關,這種關聯關系獨立 于高血壓和腦出血傳統的危險因素瑚J。國內還有相 反意見悼J,研究結果顯示未發現G614T多態性,GG、 GT、1tr三種基因型與原發性高血壓病發病風險存在 相關性。 3G蛋白陵-亞單位基因(GNB3基因) G蛋白是調節心血管功能的重要信號通路,許 多激素和生長因子均通過G蛋白耦聯的受體發揮作 用。G蛋白的遺傳改變也可以通過多種機制導致原 發性高血壓。G蛋白t3,亞單位e825T可增強細胞膜 上鈉離子一氫離子交換體的活性,相應的G蛋白B, 亞單位的調控功能發生改變,從而促使原發性高血 壓發生。Sub等舊1]研究報道,GNB3基因多態性與 EH可能有關;Kedzierska等¨糾的研究表明,GNB3基 因T等位基因可以增加原發性高血壓發病的風險。 國外的研究顯示,GNB3基因C825T多態性與原發性 高血壓可能沒有關聯閣≯o;國內另一些研究幢。也表 明,在研究人群中825C/T多態性與原發性高血壓的 風險可能不相關。 4心血管活性多肽基因 近年來,人們又分離發現了血管緊張素原系統 新的組分一心血管活性多肽,具有擴血管、增強心 肌收縮力、促進一氧化氮合成的特性,而且在調節糖 脂代謝、水鹽代謝以及介導免疫調節方面也起重要 作用。人類心血管活性多肽基因位于染色體Xq25— 26.3,相對分子質量為12876,包含3個外顯子和2 個內含子,mRNA長度為3125bp。心血管活性多肽 在機體內分布廣泛,在心臟和血管組織中廣泛存 在L25J,尤其心血管活性多肽在組織中的濃度遠高于 血液循環,作為一種強效的內源性心血管活性多肽, 具有重要的心血管生理和病理生理調節作用。 近年來,心血管活性多肽已被證實參與了血壓 的調節。心血管活性多肽不僅可以改變動脈壓力, ?2571? 還可以在體內發揮內皮依賴性的血管擴張作用以及 對離體心臟的正性肌力作用126,2川。國內最近研究表 明,心血管活性多肽基因的T-1860C、rs761581及其 組成的單倍型A_T和haplotype5(A-+T)與原發性 高血壓、體質量指數及高血壓發病年齡相關,以上結 果均為國內首次報道閉J。 5E選擇素 E選擇素屬于黏附分子中的選擇素家族,又名人 類白細胞分化抗原CD酡E,人類E選擇素基因位于第 1號染色體長臂,為一段長13kb的DNA序列,含14 個外顯子和13個內含子ⅢJ。它是介導白細胞與內 皮細胞起始黏附的重要因子之一,是由腫瘤壞死因 子、白細胞介素l、細菌脂多糖等細胞因子激活血管 內皮細胞合成并釋放的,相對分子質量為115×103的 細胞表面跨膜糖蛋白。其多態性包括:①G98T多態 性(等位基因);②Serl28Arg多態性(等位基因A/ L);(要)Leu554Phe(L/P554)多態性;④A1856G多態 性E選擇素是黏附分子中選擇素家族成員之一,表 達于內皮細胞表面,是介導炎癥部位的血管內皮細 胞與中性粒細胞黏附起始階段的重要分子。循環中 的血清可溶性E選擇素是其脫落而形成的異構體, 能夠反映體內E選擇素在血管內皮的表達水平。血 清E選擇素水平的上升被看作血管內皮活化的特異 指標之一,E選擇素活化后在內皮細胞上表達,是內 皮細胞受損的標志,與心血管疾病的發生發展密切 相關130]。 關于循環中E選擇素的水平與血壓的關系國內 外均有研究,但結果不盡一致。有研究顯示,E選擇 素基因Leu554Phe(L/F554)的多態性與血壓相關,T 等位基因及F等位基因可能是高血壓病發病的危險 因素之一L3I’引。國內的另一項研究也證實,E選擇 素A561C(S128R)多態性與高血壓相關舊3J。雖然目 前關于E選擇素多態性突變的研究不如腎素-血管 緊張素.醛固酮系統相關基因那么熱門,但是進一步 研究我國不同種族、地區間人群的E選擇素基因多 態性,可為研究我國人群高血壓的發生發展與E選 擇素基因多態性間的關系提供理論依據。 6展望 原發性高血壓是我國最為常見的慢性疾病之 一,如果能對高血壓相關基因多態性與原發性高血 壓的相關性進行研究,確定與原發性高血壓相關的 位點,就可以通過基因分子生物學等方法對原發性 高血壓及其相關疾病采取早預防、早診斷和早治療 等措施。基因芯片技術的特點是可以在同一時間 檢測多個基因的表達,這為研究多基因影響的高血 壓提供了平臺。國內外大多數研究采用候選基因 萬方數據 換頁 ?2572? 醫堂縫述2Q!Q璽呈旦筮!壘鲞筮12塑墼些鯉曼絲型迎坐:墨塑墊!Q:】塑!!!:墜:12 法和全基因組掃描兩種方法尋找與原發性高血壓 相關的基因,但還沒有哪種單獨的基因可作為大多 數原發性高血壓的首選致病基因,相當的研究表明 高血壓的相關基因之間有協同作用。近年來隨著 藥物基因組學的發展,依據個體基因型為患者選擇 療效最佳的藥物和劑量,呈現用藥個體化。因此, 探討藥物反應及遺傳異質性相互關系的藥物遺傳 學和運用基因組檢測技術研究與藥物反應相關的 整個基因譜的藥物基因組學,為高血壓的合理用藥 奠定了基礎。 參考文獻 【1]ZhanYY,J洫IgX,shelIg明.Associationbetweenpolymorphisms oftheRenin-AngiotensinSystemgenesandessentialhypertension: acommunity-basedstudyins小lthe口China[J].Circulation, 2008.117(19):83. 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