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    疲勞發生機制研究進展
    關鍵字:進展,研究,機制,發生,疲勞,CD,EF,GH,AB,yz, 發布時間:2011-08-20

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(DepartmentofMarineHygiene,NatalMedicalResearchInstitute,Shanghai200433.China) Abstract:Theoccurrenceoffatigueisacomplicatedprocessaffectedbymultiplefactom.Ifitcould notbeeliminatedproperly.itwouldleadtothepathologicalphenomena.WitlIthedevelopmentofnew technolagie8,theresearchonfatiguehasproducedmuchmoreeddence.Thesingle.factortheoryoffatigue hasbeenreplacedbyamulti?factortheory.ThearticlereviewstherI刪progressesintlletheoreticaland experimentalstudiesoffatigueinrecentyears,inaimingtoprovidethereferencesforthefutureresearch. Keywords:Fatigue;Mechanisms;Multiplefactors 現代社會發展節奏加快,競爭日益激烈,疲勞已 成為人群中普遍存在的現象,因疲勞導致的工作效 率低下、身體亞健康或疾病發 生,已成為一個日益突出的社 會問題,深入研究疲勞發生的 機制意義重大。自從1880年 莫索研究人類的疲勞開始,至 今已有一百多年的歷史。關 于疲勞的定義幾經演變,1982 年在美國舉行的第五屆國際 運動生化會議上將疲勞定義 為:由機體運動本身所引起的 “機體生理過程不能續持其功能在特定水平和(或) 不能維持預定的運動強度”的機體運動能力下降的 萬方數據 換頁 匡堂綾述墊!Q生2旦筮!魚鲞筮!!翅叢鯉i幽曼!!趔!!墮望:墨豎!Q!Q:№!:!!:№:12 現象。疲勞發生的機制復雜,將近年來不同的疲勞 機制觀點綜述如下。 1疲勞的概述 疲勞是軀體性疲勞和精神性疲勞的綜合表現, 軀體性疲勞主要表現為運動能力下降,精神性疲勞 主要表現為行為的改變。疲勞發生時,機體會出現 肌肉僵硬、肌力下降、動作僵化不協調、精神倦怠、注 意力減退及工作效率下降等。根據疲勞發生的相對 部位,軀體性疲勞分為外周疲勞和中樞疲勞。適度 的疲勞施以合理的恢復手段,不僅可以促進人體功 能水平的不斷提高,而且有利于人體綜合素質的提 高;而過度的疲勞或疲勞不能及時消除,會引起疲勞 的積累甚至導致力竭,會使疲勞變成一種病理觀象, 最終對健康形成損害。 2導致疲勞的各種學說 2.1能源物質耗竭學說疲勞的產生主要是由于 運動過程中體內能源物質大量消耗并且得不到及時 補充。肌肉疲勞的發生和發展與運動時間、強度和 運動性質等因素密切相關。ATP—CP等高能磷酸物 水平的下降可能是短時間、大強度運動性疲勞的重 要原因。在運動性疲勞產生時,肌肉中的ATP水平 下降并不明顯,而CP水平卻明顯下降。運動強度越 大,CP水平下降越明顯,運動性疲勞產生也就越 快。¨。中等強度、長時間運動過程,體內糖類物質大 量消耗,血糖水平下降,直接影響腦細胞的能量供 應,造成大腦皮質工作能力下降,身體疲勞口J。長時 間運動可使體內糖原大量消耗,能源物質供應不足, 誘發運動性疲勞∞J。運動時間越長,糖原消耗也就 越多,疲勞癥狀越明顯。 2.2疲勞的“突變”學說Edwards等”o提出疲勞 的“突變”理論,把疲勞的產生歸結于在細胞的能量 消耗、興奮性或活動性衰減的過程中肌肉力量急劇 下降的綜合結果,以避免能量貯備進一步消耗。 Huhman等【51觀察股四頭肌間歇性收縮時發現,在 ATP、CP水平下降和乳酸上升的同時,肌肉收縮力量 前20s呈緩慢減弱,20s以后突然下降,為突變理論 提供了直接的實驗依據。突變學說可以解釋運動疲 勞現象,但不能幫助人們控制突變,因為突變是一種 質變,控制突變就要掌握量變的度,在運動性疲勞發 展過程中,還未能在人體內生理、心理和生化變化方 面做出足夠的定量分析。因此,1989年,Maclaren 等一。也認為突變理論只能說明運動疲勞時的電傳導 和能量變化。 2.3代謝產物堆積學說運動過程中某些代謝產 物在體內大量堆積而又不能及時消除,代謝產物的 堆積將影響體內的正常代謝,導致運動能力下降。 ?2577? 研究認為引起疲勞的主要代謝產物包括乳酸和氨。 近年來,一些學者提出疲勞并不是直接受運動 時肌細胞代謝過程所積累的乳酸控制的,而是受細 胞代謝所引起的pH值改變調節的。另有學者提出 乳酸具有抗疲勞作用,闡明了“乳酸一酸中毒”這一提 法的片面性。Karelis等一。研究了成年雌性大鼠跖肌 纖維的坐骨神經經長時間間歇電刺激后,造成大鼠 跖肌纖維疲勞,然后在血管內分別灌注生理鹽水與 乳酸,它們發現灌注乳酸(大約12mmol/L)可以顯著 減緩跖肌纖維亞極量收縮力量的降低。而這與糖原 利用減少導致的疲勞無關。 在急性運動和耐力運動中,血漿中氨濃度都會 上升。NH,的增加可降低丙酮酸的利用和減少攝氧 量,抑制丙酮酸的羧化作用和線粒體的呼吸作用,減 少ATP供給,使運動能力下降,產生疲勞【8J。目前認 為,氨可以用作評定運動員機體的功能狀態、疲勞程 度及運動訓練程度的有效指標。長時間運動時由于 脂肪酸的氧化不完全而使血液中酮體水平增高,酮 體屬于酸性物質,可引起血液pH值的變化而使一些 酶活性降低,也可能在疲勞的發生過程中起重要 作用。 2.4離子代謝紊亂學說運動時離子代謝紊亂可 導致疲勞,目前研究較多的與疲勞有關的離子有鈣、 鉀和鎂。伏育平一J經過研究證實,大鼠急性運動后 線粒體ca2+含量即刻增加,24h后達峰值,并伴隨著 骨骼肌ATP水平下降,此時ATP水平下降主要是運 動后ATP再合成障礙所致。同時胞質ca2+濃度增 加,激活細胞膜上的磷脂酶A,通過溶酶體或白細胞 三烯途徑,使膜脂質過氧化反應加強u0|,促進疲勞的 發生。力竭運動時,細胞內K+與細胞外K+比值下 降,同時肌膜上的Na+.K+泵功能降低,不能正常工 作以泵回胞內必要的K+,影響正常動作電位的形 成,降低肌肉張力。鉀水平下降還可引起體內葡萄 糖的利用減少,抑制胰島素分泌,減少骨骼肌糖原儲 備等,導致運動能力下降一1|。運動過程中細胞鎂含 量的下降,一方面降低許多關鍵酶活性導致細胞代 謝障礙,另一方面鎂含量的變化又可引起Ca2+代謝 紊亂,二者共同作用,降低運動能力¨21。 2.5氧自由基及其引起的脂質過氧化反應增強學 說在運動過程中,機體耗氧量增加、能量代謝加 強、抗氧化酶活性下降和和非酶系抗氧化能力的下 降及胞質Ca2+濃度升高等都可以引起氧自由基增 多。體內自由基過多可使膜系統受損。氧自由基可 以直接攻擊細胞膜產生破壞作用;同時脂質過氧化 物還可自發分解形成更多的自由基,引起自由基連 鎖反應;自由基還可攻擊膜內巰基,使膜內蛋白質分 萬方數據 換頁 ?2578? 子發生鏈式聚合反應,膜蛋白分子內和分子間產生 交聯,從而使膜流動性下降,鈣轉運受到影響,造成 離子和能量代謝紊亂,從而導致疲勞。直接測定生 物體內的氧自由基信號,證實在長時間持續性運動 和遞增性力竭運動中,體內氧化代謝加強,骨骼肌、 心肌和肝臟等組織的自由基信號增加,體內脂質過 氧化反應加強J3I。體內自由基增多可通過多種方式 干擾細胞的正常代謝活動,對疲勞的發生發展過程 有極其重要的影響。 2.6疲勞鏈學說運動疲勞的出現是整體運動能 力和功能的反映,在研究中要解決運動疲勞機制時, 必須從其相互聯系的網絡出發。1993年,馮煒權¨4J 在外周疲勞——肌肉疲勞鏈,收縮和電傳導疲勞間 的關系——突變理論等學說的基礎上,把握機體的 整體(組織性)原理,提出了“神經一內分泌(激素)-免 疫和代謝調節疲勞網絡(鏈)”,對疲勞產生機制進行 了更加合理的描述,把疲勞鏈學說又向深入推進了 一步。此后有研究¨糾證實,在長時間運動中,運動負 荷強度和量度過大時,人體內分泌系統也受到影響, 皮質醇分泌持續增加,雄性激素分泌減少,血睪酮水 平下降,下丘腦一垂體一腎上膨性腺軸受到廣泛的抑 制作用,對免疫系統也有抑制效應,促進了疲勞的 發生。 2.7神經遞質紊亂學說疲勞是由于大腦皮質保 護性作用的結果,中樞神經系統中的神經遞質和神 經調質參與了疲勞的產生。Minor等¨刮報道,長時 間運動時,腦內5-羥色胺的升高導致中樞疲勞,從而 降低從中樞向外周發放的沖動,降低運動能力。5.羥 色胺是中樞神經系統疲勞的可能性遞質。蔣涵等Ⅲ1 研究報道,將安靜狀態大鼠腦脊液和疲勞大鼠腦脊 液中的存在物質作比較的生物學分析證實,疲勞組 呈現活性型轉化生長因子B增加。運動負荷愈大, 疲勞度愈強,腦脊液中轉化生長因子B濃度愈高,提 示腦內活性型轉化生長因子是生成疲勞感,誘發自 發行動抑制的作用物質。成守仁等一副的研究發現腦 中多巴胺能活性增加,可抑制5.羥色胺的合成與代 謝,從而起到延緩疲勞的作用。當大腦5一羥色胺/多 巴胺的比率升高,會引發運動性疲勞,降低行為能 力。趙亞明等。19o通過對慢性疲勞綜合征患者補充左 旋肉堿治療,結果患者的癥狀緩解,證明肉堿缺乏可 能與慢性疲勞綜合征的發生有關。Kuwsawa等瑚。對 鍛煉后保持清醒狀態的受試者做了大腦皮質中乙酰 膽堿變化的分析,顯示5rain的運動使乙酰膽堿升高 得最明顯,當中樞乙酰膽堿濃度下降時,中樞疲勞就 會發生。在中樞神經系統內的氨基酸類遞質中,抑 制性氨基酸氨酪酸的作用較強,有對抗興奮性氨基 酸遞質的作用,是中樞神經系統由于疲勞而出現保 護性抑制的重要因素之一。許多實驗已經證明疲勞 時大腦皮質中氨酪酸含量增加,使大腦皮質興奮性 降低,引起疲勞¨“。 2.8細胞凋亡學說運動時,會引起機體內環境的 一系列變化,如ATP減少,自由基增多,鈣離子增多 等,這些改變也可能啟動細胞凋亡程序。一般認為 細胞凋亡比例增加是引起疲勞的主要原因。細胞大 量凋亡,使組織中的細胞數目減少,造成組織正常功 能下降,引起病理生理變化,從而使運動能力下降, 產生運動性疲勞。鈣離子是一種細胞凋亡的信號, 其誘導細胞凋亡的機制包括:鈣離子能激活核酸內 切酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶、磷脂酶和谷氨酰 胺酶。氧自由基進攻mtDNA,由于mtDNA是裸露 的,無組蛋白保護,且沒有修復酶,一旦受到氧自由 基的攻擊,就有可能引發編碼膜蛋白的遺傳物質的 變化,導致電子傳遞體的缺失,產生更多的氧自由 基,如此反復,形成惡性循環,以至于引發細胞凋 亡mJ。細胞內ATP水平是細胞死亡的決定性因素。 當ATP水平保持在正常范圍內時,細胞存活;一旦細 胞的ATP水平低于該范圍時,細胞便走向死亡,一般 認為該臨界值為ATP/ADP=5,如ATP水平緩慢下 降,細胞以凋亡的方式死亡;如果ATP陡然下降,則 細胞以壞死的方式死亡舊J。 2.9疲勞的分子生物學機制近年來研究人員從 細胞內外生物分子和在基因水平上對疲勞進行研 究,探討疲勞的分子生物學機制。運動狀態下,線粒 體氧化功能下降,合成ATP的效率下降,一方面可進 一步造成線粒體鈣水平升高,脂質過氧化加強;另一 方面可直接引起線粒體腫脹、嵴斷裂,進一步抑制線 粒體的氧化磷酸化過程,使ATP生成進一步減少,這 種循環造成了疲勞發生ⅢJ。疲勞發生時,肌細胞膜 通過膜上的物質轉運器和一些膜蛋白調節代謝。但 至今尚未有在疲勞的發生中這些物質轉運器的功能 不足或紊亂的證明。Shephard陋。報道,長時間的耐 力運動能導致一些細胞因子的釋放,其中白細胞介 素6的釋放最顯著,而且與運動強度的大小密切相 關;疲勞時。白細胞介素6的產生部位主要是肌肉, 可能是因為白細胞介素6能阻止肌糖原的消耗。這 提示細胞因子與疲勞導致的肌肉損傷關系密切。 基因表達水平的異常改變與疲勞的發生發展有 密切的關系。史曉紅等Ⅲo用涵蓋了14000個明確 基因的Mrymetrix基因表達譜芯片分析發現,1次性 力竭運動組小鼠與正常對照組相比,共篩選出差異 表達基因189條,其中,78條基因表達增加,lll條基 因表達降低。關于這些基因的變化是否都在運動性 萬方數據 換頁 匡堂筮述墊!Q生!旦筮!魚鲞筮!!魍叢盟i趟曼墼盟i型墅:墨曼巳墊!Q:!叢:!魚:奠!:!Z 疲勞的發生中發揮作用、如何按作用大小排序、基因 之間的變化有無內在的關聯以及基因表達的上調與 下調的意義有何不同等問題,尚缺乏進一步的研究。 2.10疲勞的蛋白組學機制蛋白質組學全景式地 研究組織細胞在一定階段或某一狀態所相關的蛋白 質譜在時、空、量效方面的動態、整體的變化。李保 良等口刊研究發現亞健康疲勞者血清可引起骨骼肌細 胞多種蛋白質表達異常。與亞健康疲勞者血清引起 基因表達譜變化實驗結果比較,蛋白質組水平的蛋 白改變數目大大少于基因組水平的基因改變的數 目。研究表明亞健康疲勞者血清可以從影響細胞能 量代謝,核苷酸合成,細胞的修復及應激等方面損傷 骨骼肌細胞,引起其功能障礙,可能是其疲勞發生的 機制之一。劉田等Ⅲo運用差異蛋白質組學研究方 法,分析長期大強度遞增運動負荷訓練后大鼠心室 肌蛋白質組的差異表達特征,探討運動性疲勞發生 的機制。結果表明,遞增運動負荷訓練后,大鼠心室 肌蛋白質組發生了明顯的質變和量變。運動后表達 差異比較大的蛋白質點的相對分子質量主要集中在 35×103~75X103,等電點主要集中在6.0~7.4和 8.6—9.6,這一范圍內的蛋白質多為能量代謝酶,提 示心肌能量代謝的改變可能是運動引起心肌發生疲 勞的原因。 2.1l疲勞的代謝組學機制運動過程中常伴隨著 機體的糖代謝、脂代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的 改變,代謝終產物的變化及其對機體產生的影響可 能是引起疲勞的原因。代謝組學對生物體在受到病 理生理上的刺激以及某種基因修飾所帶來的代謝物 的動態變化進行研究,從而得到代謝物隨時間以及 生化過程的變化而改變的信息。Maes等瑚。利用15 d強迫游泳致慢性疲勞綜合征的小鼠模型進行了代 謝組學分析,發現尿液典型GC/MS譜變化顯著,說 明尿液組成的成分和比例發生了明顯的變化,并發 現機體上游代謝通路如兒茶酚胺類通路上調,而三 羧酸循環中的枸櫞酸、異構櫞酸和烏頭酸等水平降 低。王曉艷等瑚1采用超高效液相色譜/高分辨質譜 聯用儀分析大鼠冷應激24h尿液中內源性小分子代 謝物,發現冷應激前后正常大鼠尿液內源性代謝物 在主成分分析圖上產生顯著分離,代謝組學研究結 果表明與應激相關的代謝物如酪氨酸、色氨酸等物 質的相對水平產生顯著變化。上述研究表明,可以 預期通過對終端代謝產物代謝組學研究,更好地了 解疲勞發生過程及機體內物質的代謝途徑和代謝狀 況,揭示疲勞發生機制。 3結語 除了上述機制外,還有幾種學說,如免疫功能下 ?2579? 降學說、大腦皮質保護性指令學說等。這些觀點雖 然有局限性,然而在現代生理學研究中仍然得到許 多實驗的支持和補充,被認為是闡明疲勞機制的基 礎。近10多年來,隨著高新技術的應用,疲勞的研 究取得了新進展,對疲勞機制的認識,也從單純的能 量物質消耗或代謝物堆積,朝著多因素綜合作用的 認識發展,研究水平由組織、器官、細胞向亞細胞、分 子和基因水平不斷發展的同時也開始向系統生物學 水平發展,進一步促進了對疲勞發生機制認識的 深入。 參考文獻 [1]HerringkiP,O’GonnorPJ.Theeffectd aeltteresistatwt蒯∞Oil feelingsofenergy∞dfatigue[J].JSportsSei,2009,27(7):701-709. 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Keywords:Acutelunginjury;Acuterespiratorydistresssyndrome;Pathogenesis 急性肺損傷(acutelunginjury,Au)和急性呼吸 窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome。 ARDS)是常見危重癥,病死率極高,嚴重威脅重癥患 者的生命并影響其生存質量uj。AU發病危險因素 可以是來自肺的直接損傷,也可以是肺外因素通過 全身性炎性反應對肺產生的間接損傷,若同時具有 兩種或三種危險因素,ARDS發病率顯著高于具有一 種易患因素時。危險因素存在時間越久,ARDS發生 率就越高,危險因素發生于24、48和72h時,患病率 分別為76%、85%和93%【2J,因此有必要從多方面、 多角度深入探究ALI/ARDS的發病機制,以期找到 更為有效的治療途徑。 l水通道蛋白 1.1水通道蛋白分型肺泡內液體清除方式主要 有兩種:被動轉運和主動 轉運,主動轉運是主要的 方式。肺泡上皮的鈉水主 動轉運系統主要由鈉離子 通道(epithelialNa+chan. nels,ENaC)、Na+一K+-ATP 酶和水通道組成。水通道 蛋白是一種可調節進出細 胞膜的水通道同源蛋白質 大家族的總稱,它不僅參 與生理狀態下液體的轉 運,可能還與病理狀態下 液體的轉運失衡有關。在 哺乳動物體內已被確認的 有11種水通道蛋白(AQP-0一AQP-10),分布于肺組 織中的水通道蛋白有6種(AQP一1、AQP-3、AQP-4、 AQP-5、AQP-8、AQP-9)p1。其中AQP?1位于肺毛細 血管內皮細胞,只負責轉運水,不允許其他的溶質和 分子通過。與野生型相比,AQP一1剔除小鼠肺泡.毛 細血管間水的滲透性、通透性是野生型的1/10,AQP. 1促進肺內由滲透壓改變引起的水的快速轉運【4J。, 1.2水通道蛋白與Au的關系ALI/ARDs的發病 機制尚未完全闡明,目前認為AU是以急性肺水腫 為特征的一種臨床綜合征,其基本病理生理改變是 肺泡上皮和肺毛細血管內皮通透性增加所致的非心 源性肺水腫¨J,由于肺泡水腫、肺泡塌陷導致嚴重通 氣/血流比例失調,特別是肺內分流明顯增加,從而 產生嚴重的低氧血癥。肺血管痙攣和肺微小血栓形 萬方數據 換頁

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